Image

Stadij raka in metastaze

Večina bolnikov, ki so jim zdravniki diagnosticirali raka in metastaze, se večinoma sprašujejo o možnostih, da se znebijo težave. Pričakovana življenjska doba je določena v stopnjah raka in metastaz. Na primer pri raku 4. stopnje, ko so metastaze pogoste in se štejejo za neozdravljive, se bolniki navadno pripravijo na najslabše. Pravzaprav je odgovor na vprašanje še zdaleč nedvoumen, stadij raka in metastaze bolezni ne more vedno pomeniti smrti.

V nekaterih primerih je osnovno izobraževanje lahko pomemben problem, pri katerem je težko napovedati ugodno prognozo. Nasprotno pa lahko fazo raka in metastaze znatno omilimo številni dejavniki, ker Obstaja veliko odtenkov, ki vplivajo na prognozo širjenja tumorja:

-Ki67 indeks,
-celična diferenciacija,
-mutacije,
-lokalizacija tumorja v telesu,
-značilnosti odkritih metastaz in drugih vidikov.

Metastatski rak - kaj je to?

Skoraj vsak rak v pozni fazi se imenuje metastatski. Iz grške metastaze pomeni - meta stateo - "stojim v daljavi." V tem primeru opazimo lezijo več organov, oddaljenih od glavnega tumorja, to je posledica širjenja malignih celic iz tumorja skozi limfne ali krvne žile.

To lahko ponazorimo s takšnim primerom. Ženska je našla raka dojke, v desni žlezi je tumor. Čez nekaj časa drugi pregled pokaže, da so se v jetrih pojavile sekundarne tvorbe. Napačno je, če to štejemo za pojav raka v jetrih - v tem primeru opazimo napredovanje raka dojke. Po odkritju tega diagnozo raka dojk nadomesti metastatski rak dojke..

Kaj morate vedeti o stopnjah raka

Kot tak ni raka na nič stopnjah. V tem primeru se uporablja izraz "in situ rak" ali neinvazivni tumor. To je mogoče opaziti v različnih primerih lokalizacije neoplazme. Pogosteje je ničelna stopnja tvorbe tumorja strogo lokalizirana in ne presega meja epitelija, na tej stopnji ga je najpogosteje mogoče pozdraviti. Če pravočasno najdete težavo in pravočasno ukrepate, da jo odpravite, bo rezultat skoraj stoodstotno uspešen..

Prva faza patologije

Prva stopnja razvoja raka je prisotnost tumorskega vozlišča. Hkrati bezgavke še niso prizadete in v telesu ni metastaz. V zadnjem času se je število odkritih in zdravljenih tumorjev znatno povečalo. To kaže na povečanje zavesti ljudi v tej zadevi in ​​zmožnost skrbi za svoje zdravje. Pravilno zdravljenje pomaga v večini primerov..

Druga stopnja in metastaze

Druga stopnja raka, enojne metastaze - tumor se postopoma povečuje v velikosti, začne prodirati v sosednja tkiva. V bezgavkah, ki so ji najbližje, je metastazo že mogoče zaznati. Prognoza v tem primeru je še vedno lahko pozitivna, nanjo vplivajo zgornji dejavniki, na splošno ima večina bolnikov dobre možnosti za ozdravitev.

Metastatski razvoj

Ko se težava razvije do stopnje 3. stopnje raka z metastazami, tumor postane zelo aktiven, hitro naraste v velikost, preraste v sosednja tkiva. V večini primerov opazimo preseje v oddaljenih bezgavkah. Prognoza upošteva dejavnike, kot so stopnja diferenciacije in lokacija tumorja, splošno stanje pacienta. Ti trenutki lahko pacienta tako poslabšajo in pomirijo. Tu je še vedno mogoče uspešno zdravljenje..

Bolezen 4. stopnje

Najbolj nevaren in resen potek raka z metastazami. Tumor ima v tem primeru najpogosteje veliko velikost, sekundarni preseki tumorja se aktivno širijo na organe. Vsak posamezen tumor ima odlično sposobnost širjenja metastaz. Vse je odvisno od vrste njegove aktivnosti in stopnje agresivnosti. Ugotovljeno je, da visoko diferencirani tumorji metastaze širijo manj aktivno kot nizko diferencirani. Slednje odlikuje zelo hitra in agresivna rast metastaz.

Lahko zahtevate učinkovito metodo zdravljenja.

- inovativne metode terapije;
- možnosti udeležbe v eksperimentalni terapiji;
- kako pridobiti kvoto za brezplačno zdravljenje v centru za raka;
- organizacijske zadeve.

Po posvetovanju se pacientu dodeli dan in čas prihoda na zdravljenje, oddelek za zdravljenje, če je le mogoče, pa lečeči zdravnik.

Kolorektalni rak - prognoza za metastaze in brez metastaz

Sodobne metode zagotavljajo oceno možnosti, da bi oseba z malignim tumorjem preživela v naslednjih 5 letih. V primeru raka debelega črevesa - s pravočasnim in hitrim zdravljenjem - možnost petletnega preživetja doseže 90%. Ta vrednost se zmanjša pri neoperabilnih tumorjih, kjer je terapija simptomatska in naj bolniku zagotovi kakovost življenja in zmanjšanje bolečine.

Rak debelega črevesa - razvoj

Kolorektalni rak je maligni tumor, ki se najpogosteje oblikuje iz epitelija črevesne stene. Sprva se razvije neposredno znotraj epitelija, postopoma pokriva naslednje plasti: kletno membrano, submukozno, mišično in peritonejsko, ki pokriva ta organ.

Tumor, ki se razvija, prodre v stene krvnih žil, kar vodi do prodiranja tumorskih celic v kri. Vstopijo v jetra, nato pa - skozi srce - v pljuča. Zato so najpogostejša mesta za metastatske spremembe jetra in pljuča. Manj pogosto se metastaze raka debelega črevesa pojavijo v kosteh ali možganih..

Rakaste celice se širijo tudi z limfo, tj. Dosežejo bezgavke. V njih se lahko naselijo in tvorijo nove metastatske žarišča. Med rakom pride do postopnega izčrpavanja telesa in hude anemije (zaradi malabsorpcije, krvavitev iz prebavil in pospešenega metabolizma v tumorju, zaradi česar se porabi velika količina hranil).

Ocena in napoved raka

Osnova za prognozo raka debelega črevesa je ocena kliničnega stanja pacienta. Za to je v skladu s shemo TNM, ki je odobrena in priznana med onkologi, kjer je T (tumor, edem) lokalni razvoj primarnega tumorja v črevesju, N (vozlišča, vozlišča), število in volumen sprememb v bezgavkah, M (metastaze) pa določa prisotnost in karakterizacijo metastaz v oddaljenih organih.

Dodaten, zelo pomemben kriterij je ocena stopnje malignosti raka. Med histološkim pregledom se določijo značilni parametri rakavih celic, kot so stopnja diferenciacije (t.j. podobnost normalnim celicam), velikost, tvorba pravilne strukture ali naključno razmnoževanje, sposobnost ustvarjanja novih krvnih žil v tumorju itd..

Če opazite te lastnosti, lahko ugotovite, kako hitro se bo tumor razvil, kakšna je njegova agresivnost, kakšno zdravljenje bo najučinkovitejše. Pri raku debelega črevesa gre predvsem za občutljivost na kemoterapijo, saj radio in hormonsko zdravljenje praviloma ne prinašata klinično pomembnih učinkov.

Prognoza je odvisna tudi od splošnega stanja pacienta. Če sočasne bolezni (npr. Huda respiratorna odpoved) ne omogočajo obsežnega kirurškega zdravljenja, radikalno zdravljenje morda ni mogoče..

Nekatere bolezni lahko tudi zapletejo ali preprečijo uporabo učinkovite kemoterapije, ki uporablja snovi z nevarnimi stranskimi učinki..

Rak debelega črevesa - zdravljenje

Zdravljenje raka na debelem črevesu je odvisno od resnosti bolezni. Spremembe, lokalizirane v črevesnem endometriju, je mogoče popolnoma odstraniti s kolonoskopom. Obsežnejše spremembe se odstranijo (če je mogoče) z operativno-iskalnimi ukrepi, z velikim segmentom debelega črevesa in bližnjimi bezgavkami. Postopek lahko izvedemo po klasični metodi ali v redkih primerih laparoskopsko. Zdravljenje dopolnjuje kompleksna kemoterapija, ki lahko pred operacijo zmanjša maso tumorja in po njem - uniči preostanek rakavih celic, prisotnih na mestu operacije ali v mikrometastazah.

Kirurško zdravljenje se ustavi, ko tumor vstopi v sosednje organe ali obstajajo oddaljene metastaze. Kemoterapija omogoča v takih primerih upočasniti razvoj bolezni in zmanjšati bolečino in verjetnost zapletov (na primer črevesna perforacija, vnetje peritoneuma, nevarne krvavitve). Obstruktivni zaplet je obstrukcija črevesja, ki jo povzroča tumorska hiperplazija..

Prognoza za metastaze v jetrih ali pljučih

Metastaze raka debelega črevesa v jetrih, pljučih ali drugih organih kažejo na visoko stopnjo bolezni. Njihova prisotnost poslabša prognozo.

Posamezno lezijo lahko odstranimo kirurško, če je možna popolna odstranitev primarnega tumorja s preskrbo z zdravim tkivom. Obstoj številnih metastaz praviloma vodi bolnika do kemoterapije in paliativnega zdravljenja.

Rak debelega črevesa - splošna prognoza

Prognoza za raka debelega črevesa se določi na podlagi vseh zbranih informacij o bolnikovem stanju. To lahko naredi samo izkušen specialist onkolog, pri čemer upošteva značilnosti določene bolezni. Tako ni mogoče navesti nobene posebne statistike za vse paciente..

Po 50 letih življenja so potrebni redni preventivni pregledi (če so bili v družini primeri raka debelega črevesa, je prvo študijo priporočljivo opraviti po 40 letih življenja). Zgodnja diagnoza in hitro zdravljenje lahko zaustavijo bolezen in dosežejo popolno okrevanje.

Rak brez metastaz

Metastaze malignih tumorjev brez odkrite primarne lezije so pojem, ki vključuje primere raka, ki se manifestirajo z metastatskimi tumorji, medtem ko primarne lezije ni mogoče ugotoviti na podlagi anamneze ali pregleda.

Takšni bolniki po mnenju različnih avtorjev sestavljajo od 3 do 15% bolnikov z rakom, ki iščejo zdravniško pomoč, med moškimi pa je diagnoza metastaz raka brez opredeljenega primarnega žarišča nekoliko pogostejša kot pri ženskah.

Povprečna starost je 51 let za moške in 52 let za ženske. Večina bolnikov, starejših od 50 let.

Bolniki z metastazami brez identificiranega primarnega žarišča predstavljajo izjemno "pestro" skupino - tako glede lokalizacije in razširjenosti tumorskega procesa kot tudi zaradi morfološke strukture metastatskega tumorja. Za vse maligne tumorje, razen metastaz z nediagnosticiranim primarnim fokusom, je značilna terminološka gotovost, prisotnost splošno priznane klasifikacije-
tions - domači in po sistemu TNM. Z metastazami brez primarne osredotočenosti ni podobnih razvrstitev.

Čeprav se metastaze brez opredeljenega primarnega žarišča po izvoru razlikujejo od različnih organov, je njihovo biološko vedenje približno enako. Ta nozološka oblika odraža najbolj agresivno vrsto malignih tumorjev, katerih metastaze se pojavijo že v zelo zgodnjih fazah razvoja. Zaradi velike heterogenosti tumorja običajno ni mogoče izolirati, kateri celični klon je bil vir metastaz, saj se izgubi nabor morfoloških znakov, kar omogoča razlikovanje celic po organo.

Ker se bolezen v prvih stopnjah manifestira z metastazami, lahko govorimo o primarno posplošenem procesu, ki praviloma presega področje uporabe enega organa, ko bolnik poišče zdravniško pomoč. Trenutno ni natančnejše, splošno sprejete faze metastaze raka brez zaznanega primarnega žarišča..

Glede na lokacijo in razširjenost metastatskih lezij bolnike razdelimo v naslednje skupine:

1. Bolniki z izolirano lezijo bezgavk (enojni ali večkrat v istem kolektorju) - vratnih, aksilarnih, dimeljskih, mediastinalnih, retroperitonealnih.

2. Bolniki z izolirano poškodbo organov in tkiv (enojni ali večkratni) - kosti, pljuča, jetra, mehka tkiva, možgani in hrbtenjača itd..

3. Bolniki s poškodbo več zbiralcev bezgavk, kombinirana poškodba bezgavk in / ali organov.

^ Klinične manifestacije bolezni niso nespecifične in so odvisne od lokalizacije žarišč metastatske lezije in razširjenosti tumorskega procesa. Prvi simptom je najpogosteje povečanje velikosti perifernih bezgavk. Splošne manifestacije: šibkost, potenje, izguba teže, hipertermija so bolj značilne za poškodbe organov - pljuč, jeter. Pri iskanju zdravniške pomoči pogosto najdemo naslednje spremembe: prisotnost tumorskih tvorb, bolečine, povečana jetra, bolečine v kosteh, patološke zlome, dihalne motnje, hujšanje, nevrološke motnje.

Pregled pacientov, prva manifestacija tumorskega procesa, v katerem je bil pojav metastaz, je zapleten problem. Za razvoj optimalne taktike za diagnostično iskanje primarne lezije in oceno razširjenosti tumorskega procesa je potrebno voditi znanje o poteh in vzorcih limfogenih in hematogenih metastaz, specifični teži metastaz različnih tumorjev v določen organ in rezultatih morfoloških študij.

Algoritem diagnostičnega iskanja pri bolnikih z metastatsko lezijo brez identificiranega primarnega žarišča vključuje štiri stopnje:

1. Predhodna diferenciacija in ocena splošnega stanja.

2. Ocena razširjenosti poškodbe tumorja.

3. Pridobitev gradiva za morfološke raziskave.

4. Poiščite primarni fokus.

Med pregledom bolnik zaporedno prehaja skozi vse faze. Predhodna ocena se opravi na podlagi fizičnega pregleda pacienta in preučevanja spremne dokumentacije. Bolnike z manifestacijami tumorskih lezij je treba pregledati v naslednji fazi, razen neozdravljivih bolnikov.

Treba je opozoriti, da je pomemben dejavnik pri izbiri diagnostične taktike splošno stanje pacienta. Očitno pacientu v resnem stanju ni smiselno izvesti popolnega pregleda, saj v večini primerov ni treba upati na učinkovito zdravljenje, četudi je mogoče prepoznati primarni tumor, pacient ne bo prenašal agresivnega posebnega zdravljenja. V tej situaciji je primeren diagnostični program, ki vključuje samo prve tri faze, v posebej hudih primerih pa je treba razpravljati o simptomatski terapiji brez pregleda.

Na drugi stopnji se po analizi rentgenskega slikanja prsnega koša, ultrazvočnem slikanju trebušne votline, retroperitonealnega prostora in medenice, radioizotopskem pregledu okostja in bezgavk, računalniški tomografiji možganov oceni razširjenost metastatske lezije..

Med pregledom na tej stopnji je mogoče prepoznati primarni tumor. V tem primeru se v nadaljnjem zdravljenju izvede ustrezno diagnozo, bolnik pa je izključen iz nadaljnjega pregleda.

Na tretji stopnji se histogenetska pripadnost tumorja ugotovi z morfološkim pregledom materiala, pridobljenega s punkcijo ali biopsijo tumorja. Bolniki so razdeljeni v skupine: ni znakov maligne rasti; metastaze raka; limfom metastaze melanoma; metastaze malignih tumorjev brez navedbe histogeneze. Bolniki iz prve skupine so izključeni iz nadaljnjih raziskav. Če se odkrije limfom, nadaljnji pregled in zdravljenje opravi hematolog. Bolniki z metastazami raka, melanoma, malignega tumorja brez navedbe histogenetske pripadnosti in drugih redkih malignih tumorjev so predmet nadaljnjega pregleda v naslednji fazi.

^ Morfološke raziskave so najpomembnejše in jih je treba opraviti čim prej. Pridobljeni podatki nam omogočajo, da potrdimo malignost procesa, določimo histogenezo tumorja, stopnjo diferenciacije celic in včasih domnevno lokalizacijo primarnega tumorja, kar močno olajša iskanje primarnega žarišča in zmanjša število diagnostičnih postopkov.

^ Citološki pregled punktatnih metastaz kot enostavnejših in hitrejših običajno poteka pred biopsijo, katere izvajanje je posledica potrebe po pridobitvi izčrpnih informacij o morfološki zgradbi tumorja.

Pridobitev gradiva za morfološke študije ne predstavlja težav pri porazu perifernih bezgavk. Z izolirano metastazo na aksilarnih bezgavkah je skupaj s histološkim pregledom priporočljivo preučiti stanje receptorjev tumorskega tkiva, saj pri tej lokalizaciji primarno lezijo odkrijemo v mlečni žlezi v 60–80% primerov. Če je tumor pozitiven na estrogenske in / ali receptorje za progesteron, se lahko s hormonsko terapijo dopolni posebno zdravljenje. V primeru poškodbe mediastinalnih ali retroperitonealnih bezgavk se perkutana punkcija izvede pod nadzorom ultrazvoka ali CT. Če ni dovolj materiala za obsežen histološki pregled, lahko razpravljamo o torakoskopiji ali laparoskopiji z biopsijo. Podobna taktika je upravičena v primeru poškodb organov prsne in trebušne votline, pleure, peritoneuma, organov in tkiv retroperitonealnega prostora. Če so metastaze lokalizirane v kosteh, je zaporedje diagnostičnih postopkov naslednje: punkcija, trepanobiopsija, odprta biopsija prizadete kosti.

Skupaj z izvedbo standardnega histološkega pregleda lahko imunohistokemijske študije pomembno pomagajo pri določanju značilnosti tumorja in pri določanju histogeneze. Metoda je indicirana v primerih nizkega raka in nediferenciranih tumorjev za diagnozo kemično občutljivih potencialno ozdravljivih tumorjev. Imunohistokemijska študija poveča natančnost patoanatomskega zaključka zaradi natančnejše določitve ali natančnejšega pregleda histogeneze, smeri celične diferenciacije in pripadnosti organu primarnega tumorja. Pridobljeni podatki nam omogočajo, da optimiziramo iskanje primarnega tumorja in v vsakem primeru razvijemo individualno terapevtsko taktiko

Prevlada tumorjev: zakaj je metastaze tako težko ustaviti?

Ko se vsaj ena od 100 bilijonov normalnih celic v telesu degenerira v raka in ni uničena, se sproži sprožilec in rast tumorja. Z razvojem bolezni nekatere rakave celice tvorijo metastaze - sekundarne žarišča rasti tumorja. In pogosto celo pravočasno odstranjevanje primarnega tumorja in pooperativna terapija ne moreta povzročiti remisije. Izkazalo se je, da je primarni tumor že v zgodnjih fazah rasti lahko "vzgajati" mikrookrožje v žariščih razvoja prihodnjih metastaz, same metastatične rakave celice pa "prilagodijo" delo svojih genov tako, da se bolje ukoreninijo na novem mestu. Če vemo, kako preprečiti rast in razvoj metastaz, lahko rešimo do 90% ljudi, ki umrejo zaradi večjih vrst raka

V zadnjih desetletjih so bila prizadevanja mnogih onkologov usmerjena v vzpostavitev podrobnih mehanizmov za nuklearnost rakavega tumorja, uravnavanje njegove aktivne rasti in procesov tvorbe, ki ji je od stromalnih celic, okostja vezivnega tkiva organa prišlo do njegovega mikrookolstva. Sčasoma je postalo jasno, da je glavna grožnja raka v njegovi sposobnosti, da se širi po telesu..

Nekatere rakave celice primarnega tumorja se ločijo od njega in vstopijo v krvni obtok ali limfni tok, skozi katerega potujejo do glavnih arterij ožilja. Celice, ki premagajo to pot, vstopijo v strome organa zaradi zakasnitve ozkih kapilar in adhezije ("lepljenje") na notranjo vaskularno steno. V novem okolju preživi le majhen del teh rakavih celic, vendar so oni tisti, ki postanejo prednik novih žarišč rasti tumorjev. Proces raztresenja rakavih celic po telesu, imenovan metastaza (iz druge grške "sprememba, prenos"), je leta 1889 prvič opisal britanski kirurg in patolog S. Paget, vendar je njegov mehanizem znanstveni skupnosti dolgo ostal skrivnost.

Paget je potegnil analogijo med metastazami in kalitvijo semen, ki preživijo tudi le v primernem "tleh" -mikrobnem okolju. V teh dneh tej zamisli ni bilo mogoče dati eksperimentalne potrditve, zato je dolgo časa prevladovala teorija ameriškega patologa J. Ewinga, po kateri glavno vlogo pri širjenju metastaz v telesu igrajo značilnosti dinamike pretoka krvi in ​​zgradbe ožilja.

Končno v sedemdeseta leta. Zahvaljujoč poskusom na laboratorijskih miših, ki so vbrizgale rakave celice, označene z radioaktivnimi izotopi, je ameriški raziskovalec I. Fiedler uspel dokazati, da narava rakavih celic vpliva na rezultat metastaz: celice melanoma so metastazirale v pljuča, ne pa v jetra, v posode katerih niso preživele. Kasneje so bila ugotovljena tudi druga dejstva, ki potrjujejo, da se rakave celice različne narave metastazirajo predvsem v določene organe, včasih celo v določenem zaporedju. Na primer, celice raka dojke tvorijo metastaze najprej v kosteh, jetrih, bezgavkah in pljučih in šele nato v možganih. Pojav specifične porazdelitve metastaz v telesu so imenovali organotropija metastaz.

In danes je v onkologiji še vedno veliko neodgovorjenih vprašanj. Na primer, ali se metastatske rakave celice razlikujejo od drugih primarnih tumorskih celic? Kaj je osnova organotropije? In kar je najpomembneje: kako metastaze uspejo preživeti po odstranitvi primarnega tumorja in kemoterapiji?

Metastaze: od genetike do epigenetike

Obnašanje katere koli celice je genetsko določeno. Maligna transformacija normalnih celic v rakave celice je povezana z mutacijami v gonilnih genih, ki vodijo do nenadzorovane delitve celic. Te mutacije, ki so koristne za tumorske celice, spremljajo mutacije v drugih genih, ki sprva ne vplivajo na rast tumorja, potniških genov. Z vsako generacijo celic, z vsakim novim klonom se kopičijo te genetske spremembe. Nekateri celični kloni uspejo več kot drugi, kar kaže na "evolucijske" spremembe znotraj tumorja.

Metastaze lahko primerjamo s kalitvijo semen: obe preživijo le na primernih „tleh“. Razlika med metastazami je v tem, da primarni tumor sam ustvari primerne pogoje za njihov nastanek

Po eni hipotezi nekatere tumorske celice pridobijo sposobnost metastaziranja kot posledica podobnega kopičenja mutacij v gonilnih genih, ki sprožijo ta proces. Vendar eksperimentalne potrditve tega ni: danes se znanstveniki strinjajo, da je večina celic primarnega tumorja sposobna metastazirati. Tako je genetska študija rakavih celic trebušne slinavke, raztresene v bezgavkah, jetrih in pljučih, pokazala, da imajo ustanovne celice metastaze enak "profil" mutacij voznikov kot primarni tumor: njihova genetska podobnost je celo večja kot pri naključno odvzetih celicah normalno tkivo (Alderton, 2017).

Toda kaj se zgodi kasneje z genomi celic metastaz? Pri primerjavi celic primarnih tumorjev dojke in njihovih lokalnih (v najbližjih bezgavkah) in oddaljenih metastaz smo ugotovili, da se v novih žariščih genomi rakavih celic še naprej razvijajo neodvisno od primarnega tumorja (Yates in sod., 2017). Poleg tega je "profil" mutacij v metastatskih žariščih v enem organu podoben, vendar v različnih organih različen. To pomeni, da se rakave celice prilagajajo novemu mikrookolju, odvisno od niše, ki jo zasedajo. Čeprav so imele celice metastaz in primarni tumor na začetku podobne mutacije, je proces prilagajanja na novo okolje sprožil pojav novih genetskih sprememb. In te mutacije večinoma niso povezane z vozniškimi geni, temveč s potniškimi geni.

Zanimivo je, da so odkrili vsaj en gen - FBXW7, v katerem mutacije preprečujejo metastaze (Mlecnik in sod., 2016). Do tega pride zaradi intenziviranja vnetne reakcije, povečanja števila in rasti aktivnosti T-limfocitov, kar spodbuja nastanek imunskih odzivov v povezavi s tumorskimi celicami. Tako pojav mutacij v genu rakavih celic FBXW7 preprečuje razvoj tumorsko specifične imunosupresije.

Po nastanku predmetastatičnih niš z ugodnim celičnim okoljem nekatere rakave celice zapustijo primarni tumor in tvorijo mikrometastaze v drugih tkivih in organih. Končna faza nastanka sekundarne lezije lahko traja od nekaj mesecev do več let

Doslej smo govorili o takojšnjih spremembah strukture same DNK. Naslednji korak v regulaciji izražanja genov so epigenetske spremembe, povezane z metilacijo DNK in histonov (proteini, ki vežejo DNA). Takšne spremembe so po svoji naravi bolj plastične kot genetske: podvržene so vplivu kaskad transdukcije celičnega signala, ki se prilagajajo zunanjim dejavnikom.

Izkazalo se je, da se v celicah metastaz "epigenetska koda" bistveno razlikuje od "kode" primarnega tumorja. Torej, pri raku trebušne slinavke pri metastazah opazimo znatno oslabitev metilacije histona in DNA. Posledično postanejo odseki neaktivnega kromatina (kromosomska snov) aktivni, dostopni transkripcijskim faktorjem, ki nadzorujejo odčitavanje informacij iz DNK v messenger RNA. Tak mehanizem vodi v povečano izražanje genov za onkogenezo v metastatskih celicah (Alderton, 2017).

Na vilici v presnovnih poteh

Epigenetska regulacija je eden najpomembnejših mehanizmov za programiranje celične presnove. Z rastjo tumorja se v njem oblikujejo območja, kjer krvne žile ne dosežejo in kjer pride do pomanjkanja kisika (hipoksija). Zaradi demetilacije DNA v rakavih celicah začne aktivno delovati gen, ki kodira protein HIF - 1-alfa, ki se imenuje faktor, ki ga povzroča hipoksija. Povečana tvorba tega proteina pa vpliva na stopnjo genske ekspresije številnih presnovnih encimov in prenašalnih beljakovin, kar vodi v zapletene spremembe v presnovi rakavih celic.

Kot veste, celični metabolizem vključuje procese cepitve spojin s sproščanjem energije (katabolizem) in njihovo tvorjenje z uporabo energije (anabolizem). Izmenjava energije celice je zagotovljena s celičnim dihanjem, pri katerem se sprošča glikoliza (encimski razpad glukoze), cikel trikarboksilnih kislin (oksidativne transformacije vmesnih produktov razpada in sinteze beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov) ter oksidativna fosforilacija (shranjevanje energije kot posledica oksidacije organskih molekul).

Rakaste celice na svoj način prilagajajo presnovo energije na razmere pomanjkanja kisika. Pri primarnem tumorju uporabljajo predvsem anaerobno glikolizo, ne pa oksidativno fosforilacijo, kot v normalnih celicah. To povečano absorpcijo in razgradnjo glukoze do mlečne kisline, ki jo izločajo rakave celice, imenujemo Warburgov učinek. Ta prilagoditev omogoča, da rakave celice preživijo in se razmnožujejo aktivno s pomanjkanjem kisika..

A vse to velja za primarni tumor, za celice metastaz pa so značilnosti pridobivanja energije še vedno slabo razumljene. Kljub temu so znanstveniki z uporabo celic raka dojke s široko organotropijo pri metastazah ugotovili razlike v presnovi primarnega tumorja in metastaz. Rakaste celice, ki so kolonizirale kosti in pljuča, so bolj aktivno uporabljale oksidativno fosforilacijo in kolonizirali jetrno glikolizo. Ko so rakave celice kolonizirale vse možne ciljne organe, sta se v njih aktivirali obe presnovni poti (Rosen in Jordan, 2009). Zdi se, da takšna metabolična plastičnost pomaga rakavim celicam obvladati nove niše..

Zakaj je metastaze v enem primeru bolj koristno uporabljati predvsem eno vrsto presnove, v drugem pa drugo? Odgovor na to vprašanje, pa tudi na vprašanje, kakšna je vloga različnih dejavnikov pri uravnavanju presnovne plastičnosti rakavih celic, še ni videti..

Kako pripraviti "tla" za metastaze

Kljub vsej prilagodljivi plastičnosti se metastatske rakave celice same ne morejo spoprijeti s tako težko nalogo - razvoj popolnoma neznanega habitata.

Leta 2005 so v poskusih skupine D. Liden prvič pokazali, da primarni tumor spodbuja nastanek tako imenovanih premetastatičnih niš v različnih organih. Do tega pride najprej zaradi stimulacije receptorja za vaskularni endotelni rastni faktor (VEGFR-1) na mieloidnih progenitornih celicah krvnih celic (rdečih krvnih celic, granulocitov, monocitov in trombocitov) v kostnem mozgu, kar spodbuja njihovo migracijo v žarišča metastaz. Drugič, fibroblasti (celice vezivnega tkiva), ki se nahajajo v teh žariščih, začnejo intenzivno proizvajati fibronektin - eno od komponent zunajceličnega matriksa. Mieloidne progenitorne celice imajo celične adhezijske receptorje za ta protein, zato dobesedno "padejo v past" in naselijo premetastatične niše, kjer se začnejo izločati vnetni citokini, rastni faktorji in pro-angiogeni dejavniki, ki spodbujajo nastajanje žil. Vse to prispeva k spremembi strome organa in kolonizaciji njegovih metastaz.

Čeprav je zgoraj opisana shema značilna za večino organov, ima značilnosti glede na kraj (organ), kjer nastajajo metastaze. Na primer, v jetrih in pljučih je v proces ustvarjanja pred-metastatske niše aktivno vključena še ena krvna celica, nevtrofilni granulociti. Znano je, da bele krvne celice pomagajo rakavim celicam, da se integrirajo v novo nišo tako, da izločajo proteaze in citokine ter neposredno stopijo v stik z rakovimi celicami ob izstopu iz kapilar..

Kostne metastaze so ene najbolj zahrbtnih, njihova pred-metastatska niša ima izrazite lastnosti. Na primer, pri raku dojke metastazirajo le kosti, ki nimajo receptorjev za estrogenski hormon. Takšne primarne tumorske celice aktivno izločajo encim lizil oksidaza. V kosteh ta encim spodbuja nastajanje osteoklastov - velikanskih celic makrofaga, ki "jedo" kostno tkivo (Cox in sod., 2015). Kasneje te votline, ki ostanejo v kosti kot posledica destruktivnega dela osteoklastov, zasedajo metastaze..

Glavna funkcija lizil oksidaze je oblikovanje navzkrižnih vezi med kolagenimi vlakni vezivnega tkiva. Z razvojem hipoksije celice raka dojke povečajo sintezo tega encima, kar prispeva k preoblikovanju zunajceličnega matriksa pri pripravi druge predstanovanjske niše - v pljučih.

Pri nekaterih vrstah raka (na primer melanom) je za uspešno metastazo na bezgavkah in organih potrebno, da se v njihovi pred-metastatski niši oblikujejo nove limfne žile. Nedavno je bilo ugotovljeno, da se taka limfangiogeneza začne že v zgodnjih fazah rasti primarnega tumorja, posrednik njenega lansiranja pa je faktor rasti proteina midkin, ki ga izločajo celice melanoma (Olmeda in sod., 2017).

Opisane razlike v specifičnih mehanizmih nastajanja niše lahko služijo kot ena od razlag organotropnih metastaz. Toda na podlagi česa rakave celice, ki načeloma lahko metastazirajo v različne organe, izberejo enega od njih? Ključni mehanizem, ki je v tem trenutku znan, je "vzgajanje" prihodnjih žarišč z uporabo posebnih eksosomov - mikroskopskih zunajceličnih veziklov, ki jih izločajo celice. Receptorji se nahajajo na lipidni membrani eksosomov, RNA in proteini pa se nahajajo v notranji votlini.

Znanstveniki so izvedli zanimiv eksperiment: izolirali eksosome iz rakavih celic različnega izvora (rak dojke, trebušne slinavke itd.), Vnesli so jih v krvni obtok laboratorijskih miši, ki so bile cepljene s tumorji drugačnega tipa (Hoshino in sod., 2015). Izkazalo se je, da je s pomočjo eksozomov mogoče ponovno programirati porazdelitev metastaz v organih.

Kako se to dogaja? Eksosomi različnih vrst raka prenašajo receptorje na določen zunajcelični matriks proteina na svoji površini in imajo vlogo "zunajcelične pošte": usmerjeni so v organ, v katerem stroma vsebuje veliko tega specifičnega proteina. Spojijo se z membranami stromalnih celic, se iz vsebine sprostijo eksosomi. V celicah se sproži program priprave pred metastazo: v pljučnih fibroblastih z aktivacijo nekaterih genov skupine S 100, v Kupfferjevih celicah v jetrih drugih genov iste skupine. Kot rezultat, se spodbudijo celične signalne kaskade in vnetne reakcije, zaradi katerih pride do "učenja" predmetastatične niše (Hoshino in sod., 2015).

Povzemite Vsi opisani mehanizmi metastaz seveda zapletejo sliko poteka raka in taktiko njihovega zdravljenja. Heterogenost primarnega tumorja in metastaz za različne različne znake zahteva posebno pozornost, kar pomeni potrebo po kombiniranem in ciljno usmerjenem (ciljanem) zdravljenju na različnih stopnjah bolezni. To potrjujejo rezultati ene najnovejših raziskav, ki temeljijo na zdravljenju rakavega bolnika z recidivi med tečaji dolgotrajne imunoterapije (Jiménez-Sánchez in sod., 2017). Primerjava populacij T-limfocitov iz mikrookriva različnih metastaz je pokazala, da so heterogene. Zato se primarni, sekundarni in kasnejši tumorji na zdravljenje odzivajo drugače.

Danes vemo tudi, da pod vplivom citostatikov subkloni rakavih celic povečajo izločanje rastnih faktorjev in sprožijo celične signalne kaskade, ki preprečujejo celično smrt. Poleg tega k njihovemu preživetju pomaga podpora stromalnih celic, ki pod vplivom kemoterapevtskih zdravil spremenijo svoje vedenje v „obrambno“. Posledično po kemoterapiji subkloni rakavih celic pogosto preživijo z mutacijami, za katere je bilo ugotovljeno, da so uporabne v novem okolju, tj. Pri odpornosti na uporabljena zdravila.

Odkritje pred-metastatskih niš in razumevanje njihove strukture nam je omogočilo nov pogled na težave terapije raka. Dejansko bi, če bi se našli načini za preprečevanje take priprave "tal" za metastaze, to močno povečalo verjetnost remisije.

Alderton G. K. Evolucija tumorjev: epigenetska in genetska heterogenost v metastazah // Nat Rev Cancer. 2017. V. 17. N. 2. P. 141.

Cox T. R., Rumney R. M. H., Schoof E. M. in sod. Hipoksični karcinom skrivnosti povzroča premetastatske lezije na kosteh preko lizil oksidaze // Nature. 2015. V. 522. N. 7554. P. 106-110.

Jiménez-Sánchez A., Memon D., Pourpe S. et al. Heterogena tumorsko-imunska mikrookrožja med različno rastočimi metastazami pri bolniku z rakom na jajčniku // Celica. 2017. V. 170. N. 5. P. 927—938.e20.

Hoshino A., Costa-Silva B., Shen T.-L., et al. Tumorski eksosomski integralini določajo organotropne metastaze // Narava. 2015. V. 527 N. 7578. P. 329—335.

Mlecnik B., Bindea G., Kirilovsky A. et al. Mikrookolje tumorja in Immunoscore sta odločilni dejavnici razširjanja na oddaljene metastaze // Sci Transl Med. 2016. V. 8. N. 327. P. 327ra26-327ra26.

Olmeda D., Cerezo-Wallis D., Riveiro-Falkenbach E. et al. Slika limfovaskularnih niš v celem telesu identificira predmetastatične vloge midkine // Narava. 2017. V. 546 N. 7660. P. 676–680.

Rosen J. M., Jordan C. T. Naraščajoča kompleksnost paradigme matičnih celic raka // Znanost. 2009. V. 324. N. 5935. P. 1670–1673.

Yates L. R., Knappskog S., Wedge D. et al. Genska evolucija metastaz in relapsov raka dojke // Cancer Cell. 2017. V. 32. N. 2. P. 169–184.e7

Prevlada tumorjev: zakaj je metastaze tako težko ustaviti?

  • 24238
  • 20,2
  • 0
  • enajst

Metastaze v celotnih možganih miške, ki se zdravijo s posebno tehniko. Rdeča - celice MDA-231-D, ki izražajo mCherry; zelena - posode, označena s protitelesi na α-SMA, gladko mišico alfa aktin [1].

Avtor
Uredniki

Članek na natečaju "bio / mol / besedilo": Ko se je v telesu zgodila katastrofa in od 100 bilijonov normalnih celic vsaj ena degenerirala v rakavega in ni bila uničena, se sproži sprožilec požara in rast tumorja. Postopoma prilagaja okoliške celice nase, poleg tega pa pomembno vpliva na celoten organizem. Z razvojem bolezni nekatere rakave celice zapustijo tumor in tvorijo metastaze - sekundarne žarišča rasti tumorja. Pogosto pravočasna odstranitev primarnega tumorja in pooperativna terapija ne moreta povzročiti remisije. Izkaže se, da je primarni tumor sposoben "poučiti" mikrookrožje v žariščih razvoja prihodnjih metastaz v zgodnjih fazah njegove rasti. Poleg tega metastatske rakave celice reprogramirajo izražanje svojih genov tako, da se bolje ukoreninijo v novem habitatu. Znanje, kako preprečiti te procese in ne samo rast primarnega tumorja, bo rešilo do 90% ljudi, ki umrejo zaradi večjih raka.

Konkurenca "bio / mall / text" -2017

To delo je bilo objavljeno v nominaciji Free Topic natečaja bio / mall / text -2017.

Generalni pokrovitelj tekmovanja je Diaem: največji dobavitelj opreme, reagentov in potrošnega materiala za biološke raziskave in proizvodnjo.

Pokrovitelj nagrade za občinstvo in partner nominacije „Biomedicina danes in jutri“ je bilo podjetje Invitro.

Revolucija v razumevanju narave metastaz

Prizadevanja mnogih onkologov so bila v zadnjih desetletjih usmerjena v določitev podrobnosti o nastanku in razvoju raka - mehanizme nuklearnega tumorja in uravnavanje njegove aktivne rasti, oblikovanje ugodnega mikrookriva iz stromalnih celic [2]. To znanje je nedvomno pripeljalo do razvoja novih pristopov pri zdravljenju raka. Sčasoma je postalo jasno, da je glavna grožnja raka v sposobnosti, da se širi po telesu. Torej se nekatere rakave celice primarnega tumorja (to je, ki se je na začetku razvil) ločijo od njega zaradi epitelijsko-mezenhimalnega prehoda ali drugih mehanizmov [3] in, ko pridejo v krvni obtok ali limfni tok, potujejo skozi majhne kapilare do glavnih arterij ožilja. Zapuščajo ga zaradi zamude v ozkih kapilarah organov, oprijema na njihovi endotelijski steni in izstopajo iz lumena posode v strome organa (slika 1). Le majhen odstotek rakavih celic, ki zapustijo primarni tumor, uspe v tem procesu in preživi v novem okolju. Te celice tvorijo prihodnje žarišča rasti tumorja v novih organih - metastaze..

Slika 1. Poti metastaz in razpršitve rakavih celic..

Proces raztresenja rakavih celic po telesu, imenovan metastaza (od starogrške "sprememba, prenos": meta - "skozi" + histanai - "vzpostavi"), je leta 1889 prvič opisal Stephen Paget [4], mehanizem njegovega razvoja pa je ostal skrivnost za znanstveno skupnost že dolgo (slika 2).

Slika 2. Ustanovitelja učenja o metastazah: angleški kirurg Stephen Paget (levo) in ameriški patolog James Ewing (desno).

Paget je potegnil analogijo s tem širjenjem rakavih celic s kalitvijo semen. Prav tako preživijo in se delijo na plodnih "tleh" - v primernem mikrookolju. V teh dneh je bilo nemogoče najti eksperimentalne potrditve tega in dolgo časa je vladala povsem drugačna teorija - James Ewing (slika 2). Trdil je, da glavno vlogo pri porazdelitvi metastaz v telesu igra dinamika pretoka krvi in ​​naprava ožilja.

Nazadnje je Isaac Fiedler v sedemdesetih letih z več poskusi vbrizgavanja radioaktivno označenih rakavih celic v miši dokazal, da je rezultat metastaz odvisen tudi od narave rakavih celic. V tem primeru so se celice melanoma razvile metastaze le v pljučih, ne pa tudi v jetrih, v posodah, katerih tudi so ostale, a pozneje niso preživele [5].

Kasneje je bilo ugotovljeno še več dejstev, ki potrjujejo, da se rakave celice različne narave metastazirajo predvsem v določene organe in včasih celo v določenem zaporedju. Na primer celice raka dojke - najprej v kosteh, jetrih, bezgavkah, pljučih in nato v možganih; rakave celice prebavil in jajčnikov - do jeter in pljuč; rak prostate - večinoma v kosti (slika 1). Pojav specifične porazdelitve metastaz v telesu so imenovali organotropija metastaz. Metastaze najpogosteje najdemo v pljučih, jetrih in kosteh..

Kljub aktivnim raziskavam ostaja veliko vprašanj v onkologiji brez odgovora. Ali se metastatske rakave celice razlikujejo od drugih primarnih tumorskih celic? Kaj je osnova organotropije? Kako uspevajo metastaze preživeti po odstranitvi primarnega tumorja in kemoterapiji?

Genetska in epigenetska heterogenost pri metastazah

Genske informacije so osnova za obnašanje programske celice. Degeneracija normalnih telesnih celic v rakave (maligna transformacija) povzročajo mutacije v gonilnih genih, ki vodijo do nenadzorovane delitve celic. Poleg mutacij, ki so koristne za tumorske celice, se mutacije pojavljajo tudi v potniških genih, torej tistih, ki sprva nimajo vpliva na rast tumorja. Z vsako generacijo, novim klonom znotraj tumorja, se te genetske spremembe kopičijo in nekateri kloni uspejo bolj kot drugi, kar je postalo osnova za oblikovanje ideje o evoluciji znotraj tumorja. Ena od predlaganih hipotez, zakaj nekatere tumorske celice pridobijo sposobnost metastaziranja, temelji na načelu, podobnem maligni transformaciji. Očitno kopičijo tudi mutacije v gonilnih genih, ki sprožijo ta proces. Vendar eksperimentalne potrditve ni nikoli našla, znanstveniki se strinjajo, da je večina celic primarnega tumorja sposobna metastazirati. Toda kaj se zgodi kasneje z genomi celic metastaz?

Kot primerjava genomov celic primarnih tumorjev mlečne žleze in njihovih lokalnih (v najbližjih bezgavkah) in oddaljenih metastaz (v jetrih, pljučih, oddaljenih bezgavkah) je bilo ugotovljeno, da se genomi metastaz še naprej razvijajo v svojih žariščih rasti ne glede na primarni tumor [6]. Zanimivo je, da je mutacijski vzorec podoben med metastazami v enem organu, vendar drugačen med metastazami v različnih organih. To pomeni, da se rakave celice na najgloblji ravni prilagajajo novemu mikrookolju, odvisno od niše, ki jo zasedajo. Študija genetskih sprememb med metastazami raka trebušne slinavke je razkrila prisotnost različnih subklonov (novih generacij klona), ki tvorijo metastaze. Vendar razlike med njimi niso bile večje od dveh naključno odvzetih celic enega organizma [7].

Zanimivo je, da so odkrili vsaj en gen, FBXW7, v katerem mutacije preprečujejo metastaze [8]. To se zgodi zaradi intenziviranja protivnetne reakcije, proliferacije in aktivnosti T-limfocitov, ki spodbujajo tvorbo prilagodljive imunosti na tumorske celice. Tako mutacije gena FBXW7 preprečujejo imunosupresijo tumorja. Njegove manifestacije, kot je zmanjšanje števila limfnih žil in efektorskih T-limfocitov v primarnem tumorju, so povezane z licenciranjem metastaz [8].

Naslednji korak uravnavanja izražanja genov po neposrednih spremembah DNK (mutacije, spremembe številk kopij itd.) Zasedejo epigenetske spremembe (metilacija histonov, DNK itd.) (Slika 3). Po svoji naravi so bolj plastični, bolj spremenljivi v primerjavi z genetskimi spremembami in so podvrženi vplivu celične signalizacije, ki se prilagaja zunanjim dejavnikom. Izkazalo se je, da se epigenetska koda v metastatskih celicah bistveno razlikuje v primerjavi s primarnim tumorjem. Pri raku trebušne slinavke sta izguba večjega števila nalepk neaktivnega kromatina (heterokromatin) - metilovanja histona (H3K9, H4K20) - in oslabitev metilacije DNK povezana z metastazami. Te spremembe v rakavih celicah prevedejo mesta heterokromatina v aktivno stanje, ki je dostopno transkripcijskim faktorjem in posledično izboljšajo izražanje genov za onkogenezo, kot so regulatorji mezenhimalnega fenotipa, signalizacija KRAS in metabolizem [9].

Slika 3. Maligna transformacija in napredovanje raka z vidika genetskih in epigenetskih sprememb. Celice normalnih tkiv imajo predvidljivo vedenje - hitrost širjenja, življenjsko dobo, naravo interakcije z drugimi celicami. Z maligno preobrazbo se mutacije kopičijo, postopoma pa tumor postane genetsko heterogen (sestavljen iz več klonov, generacij rakavih celic). Kemoterapija uniči nekatere klone, druge pa z mutacijami, koristnimi v novem okolju, preživijo in ustvarijo nove klone. Njihovo vedenje je že nepredvidljivo, saj so genetske in epigenetske spremembe teh rakavih celic pripeljale do pridobitve novih lastnosti..

Presnovna plastičnost z metastazami

Epigenetska regulacija je eden najpomembnejših mehanizmov za programiranje celične presnove. Z rastjo tumorja se v njem tvorijo območja z nezadostno preskrbo s kisikom (hipoksija), saj jih krvne žile ne dosežejo. To povzroči aktiviranje faktorja gena, ki je induciran s hipoksijo (HIF-1α), v rakavih celicah. Do tega pride zaradi epigenetskega sproščanja, demetilacije promotorja gena, ki je na voljo za transkripcijske faktorje. Izboljšana tvorba in aktivnost proteina HIF-1α uravnava gensko ekspresijo številnih presnovnih encimov in prenašalcev, kar vodi v zapletene spremembe v presnovi rakavih celic in podpira njihove potrebe.

Celični metabolizem delimo na procese cepitve s sproščanjem energije (katabolizem) in tvorbo spojin z uporabo energije (anabolizem). Energetski metabolizem celice poteka skozi faze celičnega dihanja - glikoliza, cikel trikarboksilne kisline in oksidativno fosforilacijo. Rakaste celice se na svoj način prilagajajo ohranjanju produktivnosti energijskega metabolizma v razmerah pomanjkanja kisika. V primarnem tumorju uporabljajo predvsem anaerobno glikolizo, ne pa oksidativno fosforilacijo, kot v normalnih celicah. Ta povečan vnos glukoze s pretvorbo v laktat, ki ga izločajo rakave celice, imenujemo Warburgov učinek. Omogoča jim preživetje hipoksije in aktivno razmnoževanje z uporabo vmesnih snovi za biosintezo in sproščanje energije [10].

Prevladujoč način pridobivanja energije v metastazah pa še vedno ni bil veliko raziskan. Z uporabo celic raka dojke s široko ali specifično organotropijo pri metastazah so znanstveniki ugotovili razlike v presnovi primarnega tumorja in metastaz. Rakaste celice, ki so kolonizirale kosti in pljuča, aktivirale oksidativno fosforilacijo in kolonizirano jetrno glikolizo. Ko so rakave celice kolonizirale vse zgoraj omenjene žarišča, so aktivirale obe presnovni poti naenkrat (slika 4) [11]. Zdi se, da ta plastičnost pomaga rakavim celicam obvladati nove niše za kolonizacijo. Na primer, v jetrih se glikolitični fenotip ohranja z rastjo metastaz zaradi aktivnosti prej omenjenega faktorja HIF-1α, pa tudi zaradi večje ekspresije proteina PDK1. To je encim, ki zavira tvorbo spojine acetil-CoA. In ker se njen pretok na vilici z glikolitično potjo do cikla trikarboksilne kisline zmanjšuje, se tvorba končnega produkta glikolize, laktata, poveča [12].

Slika 4. Razlike v presnovi primarnega tumorja in metastaz v različnih organih. Legenda: RP - oksidativna fosforilacija; HIF-lα - faktor 1, ki ga povzroča hipoksija; PDK1 - piruvat dehidrogenazni kompleks 1.

Zakaj je za metastaze v enem organu bolje uporabiti predvsem eno vrsto presnove kot drugo? Odgovor na to vprašanje in vloga različnih dejavnikov pri uravnavanju presnovne plastičnosti rakavih celic je še vedno videti..

Koncept predmetastatičnih niš

In vendar se metastatske rakave celice same ne morejo spoprijeti s tako težko nalogo - razvojem popolnoma neznanega habitata. Poskusi skupine Davida Lidena leta 2005 so prvič pokazali, da primarni tumor zaradi proizvedenih dejavnikov spodbudi nastanek tako imenovanih predmetastatskih niš v različnih organih. Znanstveniki so dokazali, da rakave celice primarnega tumorja s spodbujanjem receptorja žilnega rastnega faktorja (VEGFR-1) na mieloidnih progenitornih celicah aktivirajo njihovo širjenje iz kostnega mozga na znane žarišča metastaz [13]. Poleg tega v teh žariščih sproži prekomerno izražanje fibroblastov ene od komponent zunajceličnega matriksa (ECM), fibronektina. Mieloidne progenitorne celice, ki imajo receptorje za celično adhezijo (integrini) na ta protein, aktivno "lovijo vabo" in naseljujejo pred-metastatske niše. Sekreirajo vnetne citokine, rastne faktorje in pro-angiogene dejavnike, ki spodbujajo nastajanje žil. To prispeva k preoblikovanju strome in njeni kolonizaciji z metastazami (slika 5) [13].

Slika 5. Faze razvoja metastaz. Primeri ali trening prihodnjega sekundarnega žarišča rasti s primarnim tumorjem; izdajanje dovoljenj - imunosupresija primarnega tumorja, ustvarjanje ugodnega mikrookriva v predmetastatskih nišah; iniciacija - začetek metastaz in razvoj predmetastatične niše; napredovanje - rast metastaz v sekundarnem žarišču.

Tako se v trenutnem pogledu tvorba metastaz pojavlja v več fazah. Začenši z zgodnjo rastjo primarnega tumorja se pojavi priming - treniranje prihodnjih niš za razvoj metastaz z izolacijo različnih dejavnikov rakavih celic, privabljanje celic iz kostnega mozga. Nato stromalne celice primarnega tumorja in premetastatične niše (fibroblasti, mieloidne celice, T-limfociti) tvorijo ugodno mikrookrožje, ki dovoli nadaljnje naseljevanje metastaz. Začetna faza metastaz je vaskularna rast, angiogeneza, s katero celice metastaze zapustijo primarni tumor in pridejo v premetastatične niše. Progresija je zadnja stopnja prehoda mikrometastaz v makrometastaze - sekundarno tvorjeni tumorji. Lahko traja od nekaj mesecev do več let (slika 5).

Heterogenost v mehanizmih tvorjenja predmetastatičnih niš

Čeprav je za večino organov značilen ta splošni vzorec, je nekaj značilnosti odvisno od kraja (organa) tvorbe niše. Na primer, premetastatska niša v jetrih in pljučih nastane tudi s privabljanjem nevtrofilcev. Znano je, da lahko pomagajo metastatskim celicam, da se integrirajo v novo nišo z izločanjem proteaz, citokinov in neposrednim stikom z rakavimi celicami ob izstopu iz kapilar. Drug primer so rakave celice trebušne slinavke. Sekreirajo eksosome - lipidne vezikule, ki prenašajo faktor, ki zavira makrofage (MIF). V jetrih jih absorbirajo Kupfferjeve celice in to sproži vadbeno verigo niš. Kupfferjeve celice sintetizirajo transformirajoči rastni faktor β (TGF-β), Ito celice ga aktivirajo in začnejo rekonstruirati VKM, nato pa vanj privabijo makrofage [15]. Njihova vloga v mikrookrivu tumorja je podrobneje obravnavana v članku "Prevareni makrofagi ali nekaj besed o tem, kako maligni tumorji zavajajo imunski sistem" [16].

Kostne metastaze so nekatere najbolj zahrbtne, njihova pred-metastatska niša je na svojstven način edinstvena. Izkazalo se je na primer, da pri raku dojke metastazirajo samo kosti, ki nimajo estrogenskih receptorjev. Takšne primarne tumorske celice aktivno izločajo encim lizil oksidaza. V kosteh povzroča nastajanje osteoklastov pri odraslih in s tem spodbuja resorpcijo kosti. [17]. Te "posode" znotraj kosti metastaze zasedejo pozneje. Druga in morda glavna funkcija lizil oksidaze - tvorba navzkrižnih vezi med kolagenimi vlakni ECM - je povezana tudi s tvorbo predmestatskih niš, vendar v pljučih. Pretvorba kolagenih vlaken privablja mieloidne celice, ki kasneje uničijo kolagenske mreže in odpovejo rakavim celicam pri kolonizaciji pljučnega tkiva [18].

Pri nekaterih vrstah raka, kot je melanom, je za uspešno metastazo na bezgavkah in organih potrebno tvorjenje novih limfnih žil v njihovi predmetastatični niši. Pred kratkim so znanstveniki ugotovili, da se taka limfangiogeneza začne že v zgodnjih fazah rasti primarnega tumorja, posrednik njegovega zagona pa je rastni faktor midkin, ki ga izločajo celice melanoma kot del eksozomov ali v prosti obliki [19].

Seveda mehanizmi nastanka pred metastatskih niš v kompleksu omogočajo boljše razumevanje razvoja raka in ne prenehajo presenetiti s svojo zapletenostjo.

Vzroki organotropije

Opisane razlike v specifičnih mehanizmih tvorbe niše lahko služijo kot ena od razlag organotropnih metastaz, toda kot rakave celice, ki lahko metastazirajo na več organov hkrati, je izbran le eden izmed njih?

Trenutno znani ključni mehanizem temelji na usposabljanju prihodnjih žarišč raztresenja metastaz z uporabo specifičnih eksosomov. Te vezikule, ki so bile prej opisane v članku "Exosome - mehanizem koordinacije in medsebojne pomoči telesnih celic" [20], so strukture z receptorji na njegovi površini in znotraj njih genetski in izločeni material. Znanstveniki so izvedli zanimiv eksperiment - izolirali so eksosome iz rakavih celic različnega izvora (rak dojke, trebušne slinavke itd.) In, ko so jih vnesli v krvni obtok miši z odlično vrsto tumorja, so pokazali, da je mogoče z njihovo pomočjo reprogramirati porazdelitev metastaz v organih. To je posledica dejstva, da eksozomi različnih vrst raka večinoma vsebujejo na svoji površini glavne adhezijske receptorje, integine, značilne za določen protein VKM (do laminin - α6β4 in α6β1; do fibronektina - αvβ5 itd.).

Ukvarjajo se z dostavo eksosomov določenemu organu, ki ima v stromi pretežno ta specifični protein VKM. Spojijo se s stromejo organskih membran enega ali drugega organa, eksozomi oddajo vsebino in sprožijo svoj program: v pljučnih fibroblastih - skozi izražanje nekaterih genov S100, v Kupfferjevih celicah v jetrih - skozi izražanje drugih. Aktivnost teh genov spodbuja celično signalizacijo in vnetne reakcije, ki sodelujejo pri treniranju predmetastatične niše (slika 6) [21].

Slika 6. Uravnavanje organotropnih metastaz z nanašanjem neme pred metastazo z eksozomi s specifičnimi receptorji integrina. Legenda: α6β4 in α6β1 - heterodimeri receptorjev integrin; Src / pSrc - delež neaktivnih / aktivnih oblik kinaze.

Možnosti zdravljenja metastaz

Če povzamem: mehanizmi, opisani tukaj, očitno otežujejo sliko poteka raka in razvoj taktike njihovega zdravljenja. Pomembno je poudariti, da heterogenost primarnega tumorja in metastaz za številne obravnavane znake (genetske, presnovne in nišne) daje razumevanje dejstva, da je treba uporabljati kombinirano in ciljno usmerjeno zdravljenje na različnih stopnjah bolezni. Kot potrditev tega - rezultati ene najnovejših raziskav, izvedenih na materialih pacienta z recidivi med tečaji dolgotrajne imunoterapije. Primerjava populacij T-limfocitov iz mikrookriva različnih metastaz je pokazala, da so heterogene [22] in zato primarne, sekundarne itd. tumorji so se na zdravljenje odzvali drugače.

Vemo tudi, da po kemoterapiji subkloni rakavih celic pogosto preživijo z mutacijami, ki so koristne v novem okolju. Pod stresom izpostavljenosti citostatikom subkloni rakavih celic aktivirajo izločanje rastnih faktorjev in sprožijo celično signalizacijo, ki preprečuje smrt (slika 7). Poleg tega podpora stromalnim celicam, ki ob učinku terapije hkrati spremenijo svoje vedenje v "obrambno", pomaga preživeti.

Slika 7. Odziv metastaz na terapijo, nastanek odpornosti in razvoj relapsa. Legenda: IGF1 - inzulinu podoben rastni faktor; EGF - faktor rasti povrhnjice; GHF - faktor rasti hepatocitov; PGE2 - prostaglandin 2; VKM - zunajcelična matrica.

Odkritje premetastatičnih niš in razumevanje njihove strukture sta ponudila nov pogled na razvoj pristopov v terapiji. Če bi lahko preprečili nastanek predmetastatičnih niš, bi se metastaze in s tem tudi možnost remisije najverjetneje ustavili. Še naprej bomo spremljali preboje na tem področju..